Экономические неурядицы разворачивались на фоне ужасных страданий. За первые годы существования Испанской империи погибло около 70 млн человек — более 80 процентов всего коренного населения Центральной и Южной Америки. Потери были настолько велики, что этот эпизод считается худшим геноцидом в истории. Многие гибли просто потому, что их иммунитет был не в состоянии справиться с болезнями, принесенными испанскими завоевателями. Коренные племена, языки и культуры исчезали. Оставшиеся в живых влачили бедственное существование под гнетом Испании, с трудом обеспечивая себя самым необходимым. Юридически эти люди считались неполноправными. Внезапная и неожиданная нехватка рабочей силы на новых территориях вызвала к жизни новое зло: испанские колонизаторы начали ввозить через Атлантический океан рабов из Африки. При этом испанская корона предпринимала последовательные шаги для обращения коренных народов и африканских рабов в христианство. В то же время корона пыталась закрыть путь в Южную Америку евреям (официально изгнанным из Испании в 1492 г.) и протестантским эмигрантам.